Разработка Протокола и Индивидуальной регистрационной карты исследования

М.В. Леонова, И.Л, Асецкая

РГМУ, Москва

После того как сформулированы задачи и определена структура исследований лекарственного средства, необходимо документально отразить эти планы в Протоколе (программе) исследования. Индивидуальная регистрационная карта (Case Report Form/CRF/ИРК) служит средством для сбора данных, определенных в Протоколе исследования. Все Индивидуальные регистрационные карты на каждого испытуемого собираются в Индивидуальный регистрационный журнал (Case Report Book/CRB/ИРЖ). В данной статье предложена технология создания эффективного Протокола и ИРК на основе обоснованного плана исследования.

Разработка Протокола исследования

Протокол (программа) клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.

Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.

Поскольку Протокол служит достижению нескольких целей, документ следует тщательно разработать. Во время разработки Протокола необходима консультация со специалистами, которые занимаются различными перспективными направлениями исследований.

Основные цели Протокола:

• Документировать внутреннее планирование, обоснование исследования, его задачи, план статистического анализа, методологию и условия проведения.

• Дать инструкции исследовательской группе и другим лицам, принимающим участие в исследовании, по их конкретным задачам. Используемые в Протоколе термины должны быть четкими и директивными. Критерий принятия решения должен быть конкретным и недвусмысленным.

• Стандартизировать все процедуры исследования таким образом, чтобы, в случае необходимости, существовала возможность проведения повторного исследования.

• Документировать информацию для проверки на соответствие регулирующим и этическим нормам.

Органы контрольно-разрешительной системы и Этический комитет обязаны провести проверку на соответствие этой информации регулирующим и этическим стандартам.

Контекст разработки Протокола. Прежде всего следует ознакомиться с этическими, контрольно-разрешительными и практическими медицинскими стандартами по проведению клинических исследований.

Планы по разработке. Документация по планированию исследований на каждой фазе определяет типы исследований и те вопросы, которые необходимо решить при разработке лекарственного средства. Если лекарственное вещество относится к новому экспериментальному лекарственному веществу, то Протокол исследования будет придерживаться плана ранней клинической разработки лекарственного средства. Для фаз II и III при планировании клинического исследования должны быть указаны методы управления данными и план статистического анализа. Для фазы III планы по маркировке (labeling), вкладышу в упаковку (Package Insert/Pi) требуют принятия множества решений, связанных с планированием исследования. Если лекарственное средство уже одобрено и распространяется на рынке, то план разработки препарата переключает планирование на маркетинговые исследования фазы IV и анализ результатов.

Качественная клиническая практика (GCP). определяет этические стандарты по проведению клинического исследования. В состав Протокола должны быть включены инструкции для испытуемого в соответствии с Информированным согласием испытуемого, рецензией Этического комитета (ЭК) и мониторингом, данных спонсором.

Cогласованность Протокола.

Протокол необходимо согласовать с:

• нормами медицинской практики в медицинском сообществе

• релевантностью (значимостью) определяемых клинических показателей в медицинской практике

• релевантностью сравниваемых лекарственных средств в условиях рынка.

Разделы, которые должны быть включены в Протокол клинического исследования:

• Введение (краткое описание проблемы и схемы лечения).

• Цели исследования.

• Длительность исследования.

- календарный план (схема) исследования

- визиты для исследования

- оценки/процедуры исследования

- определение конечных показателей эффективности

- курсы лечения.

• Отчетность по безопасности:

- неправильные результаты лабораторных тестов

- неправильные результаты по другим параметрам безопасности

- исключение из исследования.

• Клинические лабораторные параметры.

• Другие параметры безопасности.

• Сопутствующая терапия.

• Анализ данных.

• Приложения.

Приложения, которые могут быть включены в Протокол исследования:

• Информационный листок пациента (Patient Information Sheet) и/или Форма информированного согласия (Informed consent form).

• Листки с инструкциями:

• для испытуемых, например о том, как заполнять персональный ежедневник или как самостоятельно делать инъекции лекарства

• для группы исследовательского центра, например критерии субъективной оценки или как применять оценочные измерения

• специальные правила по обращению с лекарственным средством или его образцами.

Разработка Индивидуальной регистрационной карты

Индивидуальная регистрационная карта (ИРК) представляет собой средство сбора данных исследования на бумажных носителях, проводимого в исследовательском центре. В некоторых исследованиях для этих целей используются также электронные средства.

Индивидуальные регистрационные карты служат выполнению нескольких задач:

• обеспечивают сбор данных в соответствии с Протоколом

• обеспечивают удовлетворение требований органов контрольно-разрешительной системы для сбора информации

• способствуют эффективной и полной обработке данных, их анализу и отчетности по результатам

• способствуют обмену данными по безопасности среди проектной группы и других подразделений организации.

Данные, собранные во время проведения испытания в исследовательском центре, должны быть полными и точно отражать, что произошло с каждым испытуемым. Только в случае соответствия этим критериям исследование достоверно отвечает на вопросы об эффективности и безопасности изучаемого лекарственного средства.

Хотя в Протоколе определены конкретные данные, которые должны быть отражены в Индивидуальных регистрационных картах (ИРК), существуют другие нормативы, регулирующие содержание ИРК. Например, нормативы проекта могут определять типы оценок или требования по сбору данных.

Во всех ИРК должны быть указаны данные по следующим позициям:

• номер, название исследования

• фамилия исследователя

• идентификационные данные испытуемого/пациента (номер и инициалы)

• информация о критериях включения/исключения

• демографические данные

• детальное описание дозирования исследуемого препарата

• сопутствующий курс лечения

• случаи неблагоприятных реакций (побочные эффекты и интеркуррентные заболевания)

• заключение о состоянии здоровья испытуемого

• подпись исследователя и дата.

Кроме того, в состав Индивидуальных регистрационных карт должны быть включены модули для сбора конкретной информации по следующим позициям:

• история болезни

• данные физического обследования

• основной и сопутствующий диагноз

• предыдущий релевантный курс лечения

• характеристика исходного состояния, промежуточные исследования и измерения конечных показателей эффективности, лабораторные тесты, процедуры и т.д.

В Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) вносятся те данные, которые определяет Протокол.

Внешний вид и удобство в использовании. Внешний вид Индивидуального регистрационного журнала (Case Report Book/CRB/ИРЖ) создает общее впечатление и представление о научно-исследовательской организации, поэтому Индивидуальный регистрационный журнал должен:

• свидетельствовать о высоком качестве исследования

• быть доступным в использовании и заполнении

• обеспечивать исследователей четкими и простыми в выполнении инструкциями

• задавать четкие вопросы, предполагающие ясные недвусмысленные ответы

• иметь структуру, способствующую точному выполнению задач и записи результатов

• быть предельно сжатым.

Один испытуемый, один индивидуальный регистрационный журнал. На каждого изучаемого испытуемого заводится свой Индивидуальный регистрационный журнал (ИРЖ) независимо от того, рандомизирован этот испытуемый или заканчивает курс исследования. Хотя в фармакокинетических исследованиях используется один ИРЖ для всех испытуемых, Индивидуальный регистрационный журнал представляет собой документ, в котором собрана вся релевантная информация, включая информацию об оформленном Информированном согласии и о соответствии критериям включения.

Блок-схема, разработанная в качестве приложения к Протоколу, обычно перепечатывается на обложке каждого Индивидуального регистрационного журнала. Данная блок-схема представляет собой руководство к действию по проведению оценок и назначений изучаемого лекарственного средства в правильной последовательности. В блок-схеме должны быть точно отражены события, указанные в Индивидуальном регистрационном журнале. В табл. представлен образец такой блок-схемы.

Оценку эффективности лекарственного вещества проводят одновременно с оценкой безопасности.

В Индивидуальных регистрационных журналах, где используется ИРК «визит за визитом», страницы должны быть скомпонованы в том порядке, в каком они будут заполняться в ходе исследования. Это значит, что за теми страницами, которые должны быть заполнены во время первого визита, следуют страницы, которые должны быть заполнены во время второго визита а затем следуют страницы, предназначенные для заполнения во время последующих визитов. При заполнении подобной учетной формы ИРК все данные одного типа, собранные в ходе исследования, записываются на одной странице.

Исследователь несет ответственность за все данные, записанные в Индивидуальные регистрационные карты, и должен заверять их своей подписью и датой.

Критерии разработки ИРК. При разработке ИРК следует руководствоваться Протоколом.

Индивидуальные регистрационные карты должны:

• собирать данные по безопасности

• собирать информацию согласно требованиям Протокола

• применять четкую систему сбора данных

• минимизировать дублирование данных

• включать критерии включения, исключения, удовлетворяющие требованиям Протокола

• включать идентификационные и демографические данные об испытуемом, а также его диагноз.

Строгое соблюдение этих стандартов в оформлении ИРК обеспечивает повышение уровня качества сбора информации и простоту использования карт группой исследовательского центра, фармацевтической фирмой и контролирующими органами.

Процесс разработки ИРК. Содержание ИРК вытекает из содержания Протокола, следовательно, ИРК не могут разрабатываться без учета основных положений Протокола.

Лучше всего начинать разработку ИРК после просмотра структурного проекта Протокола. Для этого есть две причины:

• во-первых, при разработке ИРК могут возникнуть проблемы, решение которых связано с изменением Протокола, таким образом, разработка ИРК и рецензии Протокола должны проводиться одновременно

• во-вторых, Индивидуальный регистрационный журнал (ИРЖ) должен быть в наличии тогда, когда исследовательские центры начинают набор испытуемых.

Для того чтобы избежать задержек в инициации исследования, планирование ИРК должно быть начато во время разработки Протокола.

Черновой вариант Индивидуального регистрационного журнала (ИРЖ) анализируется группой проекта так же, как Протокол. Такой анализ носит междисциплинарный характер и является необходимым для того, чтобы Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) представляли собой целостный документ, отвечающий статистическим и информационно-управляющим требованиям. Кроме того, в этих картах не должно быть расхождений с Протоколом, Протокол должен утверждаться до закрытия и подписания журнала. После утверждения журнал может быть отпечатан. Следует отпечатать несколько до-полнительных экземпляров журнала для внесения корректив о замене пациентов, клиническое иссле-дование которых было прервано (обычно это еще 20% числа пациентов, зарегистрированных в Протоколе). Если ожидается, что большое число испытуемых не пройдет процесс оценки по критериям включения и исключения, можно отпечатать комплект Индивидуальных регистрационных карт (ИРК)

Таблица. Образец блок-схемы, четко определяющей все листы Индивидуальной регистрационной карты (ИРК)

Процедуры

Визит 1 Скрининг (вводная фаза, прием плацебо)

Договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (приложение к протоколу клинического исследования лекарственного препарата)

Вариант: Приложение к Протоколу <1> клинического исследования ___________________________________ (название лекарственного препарата)

Договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения

1.2. Сроки проведения исследований:

дата начала исследований: "__"__________ ____ г.

дата окончания исследований: "__"__________ ____ г.

1.3. Термины, используемые в настоящем договоре, определены в нормативно-правовых актах:

- Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" (ст. 4)

- Национальный стандарт "Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст) (ст. 1)

- Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.06.2003 N 266 "Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации" (ст. II)

- "Общие термины и определения" (Приложение к Правилам производства и контроля качества лекарственных средств. ГОСТ Р 52249-2009 (утв. Приказом Ростехрегулирования от 20.05.2009 N 159-ст) <5>.

1.4. Договор исполняется при участии:

1.5. Не позднее _______________ с момента подписания Сторонами подписания настоящего договора Заказчик обязуется предоставить Исследователю для ознакомления протокол клинического исследования и брошюру Исследователя <6> в текущей редакции.

1.6. При подписании настоящего договора Заказчик получил согласие Исследователя на:

- проведение исследования в соответствии с Правилами клинической практики в Российской Федерации (утв. Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 N 266, зарег. в Минюсте РФ 20.06.2003 N 4808), действующими нормативными требованиями, а также протоколом клинического исследования, согласованным с Комитетом по этике

- соблюдение установленных процедур сбора и предоставления данных проведение мониторинга, независимой оценки соответствия и государственного контроля

- хранение документации по исследованию до тех пор, пока Заказчик не сообщит Исследователю об истечении срока хранения документации.

1.7. В случае привлечения соисследователей Исследователь отвечает перед Заказчиком и иными участниками исследования за действия и результаты соисследователя.

1.8. Заказчик передает препарат по акту и документацию по сопроводительному реестру Исследователю в течение _____ дней с момента заключения настоящего договора.

1.9. Исследователь возвращает неиспользованный препарат по акту и передает документацию по сопроводительному реестру Заказчику в течение _____ дней с момента прекращения исследования.

2. УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Фармакологические и фармакодинамические или иммунобиологические свойства лекарственного препарата: _____________________________________.

2.3. Результаты доклинических исследований, имеющие клиническую значимость: ______________________________________.

2.4. Результаты других клинических исследований, значимых для данного исследования: _____________________________________.

2.5. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования: _____________________________________.

2.6. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения: _____________________________________.

2.7. Описание исследуемой популяции: __________________________.

2.8. Цели и задачи исследования: __________________________.

2.9. Дизайн исследования:

2.9.1. Оцениваемые в ходе исследования основные и дополнительные (при наличии) исследуемые параметры: _____________________________________.

2.9.6. Описание слепого метода/маскировки _____________________.

2.9.7. Описание используемого Исследователем в исследовании лечения: _____________________________________.

2.9.8. Описание лекарственной упаковки и маркировки исследуемого препарата: _____________________________________.

2.9.9. Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании: _____________________________________.

2.9.12. Процедуры учета исследуемых препаратов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения: _____________________________________.

2.9.13. Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в индивидуальной регистрационной карте (т.е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных: _____________________________________.

2.10. Отбор и исключение субъектов:

2.10.1. Критерии включения субъектов: _______________________.

2.10.2. Критерии невключения субъектов: _______________________.

2.10.3. Критерии исключения субъектов (т.е. основания прекращения применения исследуемого препарата/исследуемого лечения): _____________________________________.

2.11. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами, Исследователем: _____________________________________.

2.12. Оценка эффективности:

2.12.1. Перечень параметров эффективности: _____________________________________.

2.12.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности: _____________________________________.

2.13. Оценка безопасности:

2.13.1. Перечень параметров безопасности: _____________________________________.

2.13.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности: _____________________________________.

2.13.3. Требования к отчетам, процедуре по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях: _____________________________________.

2.13.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений: _____________________________________.

2.14. Статистика:

2.14.1. Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа: _____________________________________.

2.14.2. Планируемое количество субъектов: _______________.

2.14.3. Обоснование размера выборки, включая рассуждения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической правомерности исследования: _____________________________________.

2.14.4. Применяемый уровень значимости: _______________________.

2.14.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных: _____________________________________.

2.14.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана: _____________________________________.

2.15. Исследователь обязуется не препятствовать прямому доступу к первичным данным/документации для проведения связанных с исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов. Такой доступ организуется в следующем порядке: _____________________________________.

2.16. Методы обеспечения и контроля качества исследования: _____________________________________.

2.17. Описание этических аспектов исследования: _____________________________________.

2.18. Процедуры фиксации, обработки и хранения данных, ведения записей: _____________________________________.

2.21. В случае обращения субъекта исследования за неотложной медицинской помощью Исследователь незамедлительно информирует соответствующую бригаду (врача), оказывающую такую помощь, об особенностях действия препарата и принимает исчерпывающие меры для спасения субъекта.

3. СТОИМОСТЬ ПРОГРАММЫ. РАЗМЕР ВОЗНАГРАЖДЕНИЯ И ВЫПЛАТ

3.1. Общая стоимость программы исследований составляет _______________, в том числе:

________________________________________________

________________________________________________

________________________________________________.

3.2. За проведение исследования в полном объеме размер вознаграждения Исследователя составляет: ___________ рублей.

3.3. Размер вознаграждения Исследователя может быть изменен в зависимости от изменения объема исследования.

3.4. В случае прекращения исследования по причинам, не зависящим от Исследователя, вознаграждение выплачивается ему за фактически выполненный объем исследования.

3.5. В случае прекращения исследования по вине Исследователя ему выплачивается вознаграждение за качественно выполненный объем исследования.

3.6. Вознаграждение выплачивается Исследователю на основании выставленного им счета в следующем порядке:

_____% - в течение _____ дней с момента заключения настоящего договора

_____% - в течение _____ дней с даты начала исследования

_____% - в течение _____ дней с момента представления отчета о результатах исследования.

3.7. Затраты на привлечение и участие в исследовании пациентов Заказчик компенсирует Исследователю на основании выставленного им счета с приложением оправдательных документов (соглашения, ведомость выплат и т.д.), но не более __________ рублей.

3.8. Иные расходы на проведение исследования Исследователь несет за счет своего вознаграждения.

4. ПРАВА И ОБЯЗАННОСТИ СТОРОН

4.1. Заказчик совместно с Исследователем обязуется:

1) при использовании компьютерных способов сбора данных и (или) системы их удаленного ввода обеспечить и документально оформить соответствие систем компьютерного сбора данных требованиям, предъявляемым к полноте и достоверности данных, а также надежности самой системы

2) иметь стандартные процедуры по использованию этих систем

3) убедиться в том, что система позволяет одновременно корректировать данные и регистрировать внесенные изменения

4) иметь систему защиты данных от несанкционированного доступа

5) иметь список лиц, уполномоченных редактировать данные

6) регулярно осуществлять резервное копирование данных

7) предусмотреть возможность соблюдения требований "слепого" метода, т.е. сохранять кодирование во время ввода и обработки данных

8) для идентификации конкретного испытуемого использовать индивидуальные коды, не допускающие двоякой интерпретации

9) хранить все относящиеся к исследованию документы в соответствии со следующими требованиями:

_______________________________________ (для Заказчика)

_______________________________________ (для Исследователя)

10) обеспечить доступ лиц, осуществляющих мониторинг и независимую оценку соответствия, представителей Комитета по этике и компетентных органов к проверке хода проведения клинического исследования, исходным данным и данным, полученным в ходе исследования

11) убедиться в том, что каждый испытуемый дал письменное информированное согласие на прямой доступ лиц, осуществляющих мониторинг и независимую оценку соответствия, представителей Комитета по этике и компетентных органов к его медицинским записям

12) в течение всего исследования уведомлять всех лиц, участвующих в исследовании, и компетентные органы обо всех установленных фактах, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность испытуемых, сообщать обо всех серьезных непредвиденных побочных эффектах лекарства

13) если исследование преждевременно прекращено или приостановлено, немедленно сообщить об этом лицам, участвующим в исследовании, и компетентным органам с указанием причин

14) рассматривать результаты исследований и своевременно устранять выявленные недоработки

15) в целях представления надлежащей экспресс-отчетности уполномоченным органам проводить оценку связи всех серьезных нежелательных явлений с приемом исследуемого продукта на основании данных, содержащихся в брошюре Исследователя или инструкции по применению.

4.2. Заказчик обязуется:

4.2.1. При прекращении исследований, на основании сообщения Исследователя, уведомить об этом уполномоченные органы и иных участвующих в исследовании лиц не позднее ____________ с момента получения сообщения Исследователя.

4.2.2. В течение действия настоящего договора сообщать Исследователю в письменной форме о необходимости хранить документацию по исследованию и уведомлять его об истечении срока хранения.

4.2.3. Предоставить Исследователю копии решений уполномоченных органов о приостановлении, прекращении, возобновлении исследования, а также об отзыве или приостановке ранее выданного заключения Комитета по этике в течение _____ дней с момента получения указанных документов.

4.2.5. Обеспечить проведение независимой оценки соответствия исследования в соответствии со стандартными процедурами, которые определяют объекты оценки, метод и частоту проведения проверок, а также форму и содержание отчетов проверяющих.

4.2.6. В срок не позднее _____________ оформить основные документы исследования в соответствии с требованиями ст. XIX Приказа Минздрава РФ от 19.06.2003 N 266 "Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации" и ст. ст. 6 - 8 Национального стандарта "Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст), в том числе: инструкцию по применению, брошюру Исследователя, протокол клинического исследования.

4.2.7. В срок не позднее _____________ оформить основные документы исследования в соответствии с требованиями ст. XIX, XX Приказа Минздрава РФ от 19.06.2003 N 266 "Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации" и ст. ст. 6 - 8 Национального стандарта "Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст), в том числе: отчет о проведении исследования, индивидуальные карты испытуемых, информацию для субъекта исследования, формы информированного согласия пациентов.

4.2.8. В течение _____________ с момента ___________________ уведомить всех занятых в исследовании лиц, а также уполномоченные органы о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо утверждение/одобрение регуляторными органами продолжения исследования.

4.2.9. Выполнять обязанности спонсора, предусмотренные ст. 5 Национального стандарта "Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст) и не переданные Исследователю.

4.2.10. Своевременно выплачивать вознаграждение Исследователю и компенсации субъектам.

4.2.11. Обеспечить страхование субъектов.

4.2.12. Возмещать расходы на лечение субъектов в случае причинения вреда их здоровью в результате их участия в исследовании в соответствии с нормативными требованиями.

4.2.13. До начала клинического исследования подать в соответствующие уполномоченные органы все требуемые заявки для их рассмотрения, принятия и/или получения разрешения начать исследование в зависимости от нормативных требований.

4.2.14. Определить условия хранения препарата:

температура - __________________

упаковка - __________________

свет - __________________

шкаф - __________________

маркировка - __________________

сопутствующая документация - __________________.

4.2.15. В срок не позднее _____________ до даты начала исследования сообщать Исследователю обо всех нежелательных реакциях, которые были выявлены другими исследователями.

4.3. Распределение ответственности:

4.3.1. Исследователь несет ответственность:

- за регистрацию нежелательных явлений в исследованиях

- за предоставление информации по безопасности в локальные этические комитеты.

4.3.2. Заказчик несет ответственность:

- за оценку безопасности исследуемых лекарственных продуктов.

4.4. Исследователь обязуется:

4.4.1. На основании письменного запроса в течение _____ дней с момента его получения представлять Заказчику, лицам, участвующим в исследовании, компетентным органам документы, подтверждающие соответствие исследования нормативным требованиям.

4.4.2. Представлять Заказчику информацию о серьезных нежелательных явлениях в сроки, определяемые протоколом исследования.

4.4.3. Детально знать, как применять препарат в соответствии с протоколом, текущей редакцией брошюры Исследователя, информацией о препарате и другими источниками, предоставляемыми Заказчиком.

4.4.4. Знать и соблюдать правила надлежащей клинической практики и нормативные требования.

4.4.5. Не препятствовать мониторингу и аудиту со стороны Заказчика, а также инспекциям уполномоченных органов.

4.4.6. Вести список обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

4.4.7. Демонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) возможность набора в течение оговоренного периода требуемого количества подходящих субъектов исследования.

4.4.8. Завершить исследование в течение оговоренного периода.

4.4.9. Располагать достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования, для того чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

4.4.10. Отвечать за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники были ознакомлены с протоколом и исследуемым препаратом, а также со своими функциями и обязанностями.

4.4.11. При необходимости оказывать медицинскую помощь субъектам исследования.

4.4.12. Перед началом исследования получить письменное и датированное утверждение/одобрение Экспертного совета организации (ЭСО)/Независимого этического комитета (НЭК) (далее - "ЭСО/НЭК") протокола исследования, письменной формы информированного согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламных объявлений), и любых других письменных материалов, которые предполагается предоставить субъектам.

4.4.13. В срок _____________ предоставить ЭСО/НЭК последнюю редакцию брошюры Исследователя. Если брошюру Исследователя дополняют в ходе Исследования, Исследователь обязан предоставить ЭСО/НЭК новую редакцию брошюры исследователя.

4.4.14. В течение исследования соблюдать протокол.

4.4.15. Нести ответственность за сохранность переданного ему препарата.

4.4.16. Использовать препарат только в соответствии с утвержденным протоколом.

4.4.17. В течение _____________ с момента окончания исследования вернуть неизрасходованный препарат Заказчику.

4.4.18. Объяснить каждому субъекту правила применения исследуемых препаратов и через установленные Заказчиком интервалы времени проверять соблюдение этих инструкций каждым субъектом.

4.4.19. Соблюдать предусмотренную в исследовании методику рандомизации и обеспечить раскрытие кода только в соответствии с протоколом.

4.4.20. Если исследование проводится "слепым" методом, незамедлительно документально оформить и объяснить Заказчику любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов (например, случайное раскрытие кода, раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением).

4.4.21. Перед допуском к участию в исследовании получить письменное информированное согласие каждого субъекта.

4.4.22. Не принуждать субъекта или не использовать иные некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

4.4.23. В полной мере проинформировать субъекта или, если субъект не способен дать информированное согласие, его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить с письменной информацией об исследовании.

4.4.24. Обеспечивать правильность, полноту, разборчивость и своевременность представления Заказчику данных, содержащихся в индивидуальной регистрационной карте и во всех требуемых отчетах. Данные в индивидуальной регистрационной карте должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены имеющиеся расхождения должны быть объяснены.

4.4.25. Обеспечить прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию по запросу монитора, аудитора, ЭСО/НЭК или уполномоченного органа.

4.4.26. Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) немедленно сообщать Заказчику, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе (например, в брошюре Исследователя) определены как не требующие немедленного сообщения. После первичного немедленного сообщения - в кратчайшие сроки представить подробный письменный отчет. Первичный и последующие отчеты должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и/или адресам. Соблюдать нормативные требования, регламентирующие представление отчетов о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченным органам и ЭСО/НЭК.

4.4.27. При сообщениях о смерти - по запросу Заказчика и ЭСО/НЭК представить любую дополнительную информацию, в том числе протокол вскрытия и посмертный эпикриз.

4.4.28. Незамедлительно информировать субъектов исследования о преждевременном прекращении или о приостановлении исследования.

4.4.29. По завершении исследования представить ЭСО/НЭК краткий отчет об итогах исследования, а также все требуемые отчеты уполномоченным органам.

4.5. Заказчик имеет право на получение от Исследователя информации, касающейся его финансовой устойчивости и не являющейся коммерческой тайной.

5. ДОКУМЕНТАЦИЯ

5.1. Документация, оформляемая Сторонами в ходе исследования, должна соответствовать установленным действующим законодательством требованиям.

5.2. Сроки предоставления документации в период действия настоящего договора:

5.2.1. Заказчик предоставляет Исследователю файл "Перед началом клинической фазы исследования", сформированный в соответствии с п. 8.2 Национального стандарта "Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст) в течение _____ дней с момента заключения настоящего договора.

5.2.2. Во время клинической фазы исследования Сторона, в обязанности которой входит оформление определенного документа, ежедневно поддерживает его актуальность в соответствии с п. 8.3 Национального стандарта "Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст).

5.2.3. После завершения или прекращения исследования предоставляются:

6. ОТВЕТСТВЕННОСТЬ СТОРОН

6.1. В случае нарушения сроков проведения исследования Заказчик вправе потребовать от Исследователя уплаты Заказчику штрафа в размере __________ рублей за каждый день просрочки.

6.2. В случае просрочки выплаты вознаграждения или возмещения компенсации Исследователь вправе потребовать от Заказчика уплаты Исследователю пени в размере _____% от невыплаченной суммы за каждый день просрочки.

7. ИЗМЕНЕНИЕ ДОГОВОРА

7.1. Прекращение, приостановление исследований (не) являются основаниями для изменения настоящего договора.

7.2. В случае изменения действующего законодательства и/или требований уполномоченных органов Стороны в течение _____ дней вносят соответствующие изменения в настоящий договор.

8. СРОК ДЕЙСТВИЯ ДОГОВОРА

8.1. Настоящий договор вступает в силу с момента подписания Сторонами и действует до выполнения Сторонами принятых на себя обязательств.

8.2. Срок действия договора может быть продлен по соглашению Сторон.

8.3. В случае продления срока клинических исследований действие договора продлевается автоматически до момента их завершения. Заказчик уведомляет Исследователя о продлении срока клинических исследований в письменной форме в течение _____ часов с момента принятия решения о таком продлении.

8.4 Срок действия договора не может быть изменен, если это может повлиять на безопасность субъектов исследования.

9. ОКОНЧАНИЕ, ПРЕКРАЩЕНИЕ ДОГОВОРА

9.1. Обязательства Сторон по настоящему договору прекращаются досрочно в случае отзыва лицензий, разрешений у любой из Сторон.

9.2. Настоящий Договор может быть расторгнут в одностороннем порядке в случаях, предусмотренных п. 5 ст. 709, п. п. 2 - 3 ст. 715, п. 3 ст. 716, ст. 717, п. 2 ст. 719, п. 3 ст. 723 Гражданского кодекса Российской Федерации, при условии письменного уведомления контрагента о расторжении не менее чем за _______________ до даты предполагаемого расторжения.

10. КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ

10.1. К конфиденциальной информации в рамках настоящего договора относятся следующие сведения: ______________________________________.

10.2. Порядок и условия ограничения доступа к информации, составляющей коммерческую тайну: ______________________________________.

Порядок обращения с информацией, составляющей коммерческую тайну: ______________________________________.

Контроль за соблюдением порядка, установленного настоящим пунктом, возлагается на: _____________________ (должность, Ф.И.О.) и состоит в осуществлении следующих действий: ________________________________________.

Перечень лиц, имеющих доступ к информации, составляющей коммерческую тайну: ______________________________________.

10.3. Стороны обязуются нанести на материальные носители, содержащие информацию, составляющую коммерческую тайну, или включить в состав реквизитов документов, содержащих такую информацию, гриф "Коммерческая тайна" с указанием обладателя такой информации (для юридических лиц - полное наименование и место нахождения, для индивидуальных предпринимателей - фамилия, имя, отчество гражданина, являющегося индивидуальным предпринимателем, и место жительства).

10.4. Политика в отношении публикаций: _____________________________.

11. РАЗРЕШЕНИЕ СПОРОВ

11.1. Разногласия, которые могут возникнуть между Сторонами в связи с исполнением настоящего договора, Стороны разрешают путем переговоров.

11.2. В случае если результат переговоров не будет достигнут, Стороны обращаются за разрешением спора в суд по правилам подсудности в соответствии с положениями действующего законодательства Российской Федерации.

12. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ И ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

12.1. Дополнительные условия настоящего договора: ______________________________________.

12.2. Любые изменения и дополнения к настоящему договору действительны при условии, если они совершены в письменной форме и подписаны Сторонами или надлежаще уполномоченными на то представителями Сторон.

12.3. Все уведомления и сообщения должны направляться в письменной форме.

12.4. В остальном, что не предусмотрено настоящим договором, Стороны руководствуются действующим законодательством Российской Федерации.

12.5. Договор составлен в _____ экземплярах, по одному для каждой из Сторон и _______________________ (указать наименование лиц, которым переданы экземпляры настоящего договора).

12.6. Адреса и платежные реквизиты Сторон:

Заказчик: ______________________________________________________

________________________________________________________________

________________________________________________________________

Авторы: Белоцерковский Максим Владимирович. Косов Максим Николаевич. Тесленко Ирина Александровна

Разработка каждого нового лекарственного препарата – это сотни миллионов долларов инвестиций. При этом на фоне кризисных явлений в экономике многих стран и нестабильности финансовых рынков поиск рисковых инвестиций в drug development становится всё труднее и поэтому очевидно, что все спонсоры стремятся оптимизировать имеющиеся средства и сократить свои издержки на проведение клинических исследований. Не возражая по сути необходимости сокращать непродуктивные издержки, мы должны упомянуть, что нередко стремление сократить бюджет конкретного исследования приводит к выбору менее профессиональных партнёров и консультантов, вендоров и контрактных исследовательских организаций (contract research organizations – CRO). Это может быть, в конечном счёте, привести к провалу исследования или получению неинформативных данных, которые могут иметь следствием необходимость повторного проведения одного или нескольких клинических исследований (это миллионы долларов и годы) или даже прекращение разработки данного препарата.

По 17-летнему опыту нашей компании, показателем неэффективного управления рисками при выполнении клинического исследования является выявление систематических отклонений от протокола клинических испытаний и, мы хотим предложить обсуждение путей их минимизации.

Когда исследователь соглашается на проведение клинического исследования в своём центре, он/она обычно подписывает обязательство строго следовать протоколу клинического исследования. Например, подписывая форму FDA (The Food and Drug Administration) 1572. исследователь принимает обязательство выполнять исследование в полном соответствии одобренному протоколу и имеет право отклониться от протокола только в том случае, когда это необходимо для обеспечения безопасности пациента, защиты его прав и благополучия (Раздел 21 Code of Federal Regulations 312.53), причём в случае нарушения правил проведения данного исследования он даже берёт на себя ответственность за возможные юридические последствия [1].

Так же исследователь соглашается выполнять исследование, следуя требованиям ICH GCP (International Conference on Harmonization Guidelines), а также принимает на себя обязательство «выполнять исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, если требуется, регуляторными органами, а также одобренным этическим комитетом» (ICH E6, раздел 4.5.1) [2].

FDA и ICH не проводят различий между отклонениями от протокола (deviations) и нарушениями протокола (violations). FDA даёт следующее определение термина отклонение от протокола: «Отклонение от протокола или нарушение протокола – это, как правило, незапланированное отступление от протокола, которое не планируется для внедрения на систематической основе » [3]. Отклонение от протокола может быть предполагаемым исключением из протокола (например, соглашение между исследователем и спонсором о включении отдельно взятого пациента, который не соответствует всем критериям включения/невключения). Также как и в случае разработки дополнений к протоколу компанией-спонсором, обо всех отклонениях от протокола, которые исследователь хочет произвести, он обязан немедленно уведомить о них этический комитет своего учреждения, равно как и спонсора исследования до того, как он произвёл эти отклонения, за исключением тех случаев, когда отклонение от протокола исследования необходимо для устранения непосредственной угрозы для пациентов (21 CFR 312.66) или для защиты жизни и физического благополучия пациента (21 CFR 812.35(a) (2)) [4,5]. Термин «Отклонение от протокола» (Protocol deviation) также используется для обозначения любого другого незапланированного отклонения.

GCP ( Good Clinical Practice ) требует, чтобы все отклонения от протокола тщательно документировались и сообщались компании-спонсору или её представителю ( CRO) [6]. Иными словами просто документировать отклонение недостаточно. Исследователь должен также объяснить, что было предпринято для того, чтобы предотвратить повторение отклонения. Например, если сотрудники центра несвоевременно провели визит пациента или отправили образцы крови в лабораторию, или ошибочно заказали новую партию исследуемого препарата, необходимо выяснить причину и исправить рабочий процесс, таким образом, который позволит избежать повторения ошибок и превращения единичного отклонения в систематическое [6, 7].

Серьёзные отклонения/нарушения, такие как отсутствие сообщения о Серьёзном Негативном Явлении (СНЯ), например, должны рапортоваться в этический комитет. Некоторые этические комитеты предлагают не сообщать им о тех отклонениях, которые не влияют на благополучие и не затрагивают права пациентов, но ситуация с неотрапортованным СНЯ, конечно, к таковым не относится. В тоже время, некоторые этические комитеты проводят различие между незначительными и серьёзными отклонениями от протокола или нарушениями. Например, Национальный Институт Здоровья США (National Health Institute), даёт следующие определения [8]:

Таблица 1

Примеры нарушений протокола ( National Health Institute , USA )

Клинические исследования как этап разработки лекарственных препаратов

По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов   (англ.) русск.  (PhRMA), из 10 тыс. лекарств-кандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику.

Только 11 % препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14 % препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15 % кардиологических препаратов, 20 % препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27 % онкологических препаратов и 40 % антибиотиков, перешедших на этап клинических исследований, получают в США разрешение на маркетинг. В 2009 году американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) зарегистрировало 34 инновационных препарата, в 2008 году — 31, в 2007 году — 23 и пр.

C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1,3 млрд долларов США.

Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет и стоит 0,8-1,2 млрд долларов США.

За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований и пр. — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65 %). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59 % (21 %), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48 % (30 %). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней (70 %). [

Во всем мире в 2009 году было инициировано 17 057 клинических исследований.

Обзор

Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам сишемической болезнью сердца?».

Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всю популяцию больных ишемической болезнью сердца благодаря специальным статистическим методам. К планированию клинического исследования всегда привлекаются специалисты в области биомедицинской статистики. Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследованиярепрезентативными. Прежде чем начать полномасштабные клинические исследования, обычно проводят серию поисковых исследований. Они необходимы для правильного планирования последующих исследований. Решение о том, с чем — одним препаратом, несколькими препаратами или плацебо — следует сравнивать изучаемый препарат, какие группы пациентов следует привлечь к участию в исследовании, принимается с учетом рекомендаций экспертов — учёных, изучающих это заболевание, а также специалистов в сфере клинических исследований.

Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах.

В ходе исследования врачи-исследователи набирают пациентов в соответствии с заранее определёнными характеристиками (критериями отбора) и собирают информацию об их здоровье во время участия в исследовании (результаты лабораторных анализов, информация о концентрации препарата в крови, о наличии или отсутствии изменений в состоянии здоровья и пр.). Затем исследователи направляют собранную информацию в центр обработки данных, где её анализируют и статистически обобщают.

Анализ данных — заключительный этап клинического исследования, отвечающий на поставленные вопросы, подтверждающий или не подтверждающий справедливость статистических гипотез, а иногда позволяющий сформулировать новые.

Примеры целей клинических исследований:

В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.

Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования. Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно. Мультицентровые клинические исследования всегда проводятся по единому протоколу. Несоблюдение протокола может привести к исключению исследователя/ исследовательского центра из программы исследований.

Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.

История

Долгое время проведение клинических исследований, в том числе их этические аспекты, не были регламентированы законодательно. Даже в середине XX века проводилось немало неэтичных исследований, которые потом по праву называли «бесчеловечными опытами над людьми». Достаточно вспомнить эксперименты в нацистских лагерях смерти.

В 1932 году Департамент здравоохранения США начал в городе Таскиги (штат Алабама) исследование естественного течения нелеченного сифилиса у 399 афроамериканцев (это исследование известно как исследование сифилиса Таскиги).Пациентам не сообщали о том, что они больны сифилисом, им также не говорили о том, что они принимают участие в исследовании.

Источники: medi.ru, obrazec.org, clinvest.ru